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二十七歲的毛澤東，個人生活也發生了變化。1920年冬天，他和楊開慧結婚。
楊開慧生於1901年11月6日，比毛澤東小八歲。她跟著母親在長沙縣板倉鄉下度過童年。父親楊昌濟留學歸來後，遷居長沙城。1918年又隨父親遷居北京。楊昌濟病逝後，1920年2月和哥哥楊開智扶柩回到長沙。不久進湘福女中選修班讀書。毛澤東從上海回到長沙後，她便到湖南學聯做宣傳工作。
毛澤東兩次北京之行中，和她相愛了。楊開慧後來回憶說：“自從聽到他許多事，看了他許多文章、日記，我就愛了他。”毛澤東也有許多信給她，表示愛意。還寫過一首《虞美人》寄給楊開慧，上闋是：“堆來枕上愁何狀，江海翻波浪。夜長天色總難明，無奈披衣坐
起薄寒中。”大概只有在熱戀中的深情男子，才會寫出這樣溫柔纏綿的詞句。
楊開慧還說：“我看見了他的心，他也是完全看見了我的心”，“不料我也有這樣的幸運，得到了一個愛人”。“從此我有一個新意識，我覺得我為母親所生之外，就是為了他。
假設有一天母親不在了，他被人捉住了，我要去跟著他同享一個命運”。
這些話寫于1929年6月20日。楊開慧犧牲前把它藏于長沙板倉住所的墻縫裏，直到1983年才被發現。這也是他們愛情史上的一段佳話。
他們結婚的時候，楊開慧只帶著簡單的行李，住進了毛澤東任主事的第一師範附小的教師宿舍。這天晚上，他們花六塊銀元辦了一桌宴席，招待長沙的幾位親友。從此，楊開慧一直協助毛澤東開展革命工作，並在1921年加入中國共產黨。
新婚燕爾之際，毛澤東仍牽掛著新民學會的活動。長沙的會員好些日子沒有開會了，他和何叔衡等商定，1921年1月1日至3日在潮宗街文化書社舉行學會的新年大會。這幾天，正好是各機關和學校放假的時候。在發出的通知裏，根據巴黎會友的提議，列了“新民學會應以什麼作共同目的”、“達到目的須採用什麼方法”、“方法進行即刻如何
著手”等十二項討論內容，要求會員先研究準備，屆時“撥冗到會，風雨無阻”。元旦這天，下了一場雪。鄒蘊真回憶：“那天早飯後，一人徒步來到潮宗街文化書社。書社是租用舊公館的一部分，坐北朝南，前面一道高墻，中間開個黑漆大門，進門是個方磚鋪成的空坪，空坪北面有一長排房屋，靠東的兩間木房，就是書社作為營業處承租的鋪面。空坪東邊
靠近營業處前面，有個長方形廳堂，裏面放著一張長方桌和一些小方凳，就是我們開會的會
場。開會期間，天氣陰冷，時飛小雪，但到會的仍踴躍，無中間缺席者。”到會的有十多
人。會議由何叔衡主持。先由毛澤東介紹巴黎會友召開蒙達爾尼會議的討論結果，然後著重
就學會的共同目的、達到目的的方法、眼前如何著手這三個問題，暢所欲言地展開討論。
討論第一個問題時，有人主張“改造中國與世界”，有人主張“改造世界”，有人主張
“改造東亞”，有人不主張用“改造”二字，認為宜用“促社會進化”。毛澤東發言說：
“改良是補綴辦法，應主張大規模改造。至於‘改造東亞’，不如用‘改造中國與世界’，
提出‘世界’所以明吾儕的主張是國際的，提出‘中國’，所以明吾儕的下手處；‘東亞’
無所取義。”1月2日付以表決。到會者十八人中有十四人贊成“以改造中國及世界”或
“改造世界”為共同目的。
1月2日，討論第二個問題時，仍先由毛澤東介紹巴黎會友的意見，接著他把當時世界上解決社會問題的方法歸納為五種：一、社會政策（即社會改良主義）；二、社會民主主義；三、激烈方法的共產主義（列寧的主義）；四、溫和方法的共產主義（羅素的主義）；
五、無政府主義，供大家討論。何叔衡第一個發言，說他“主張過激主義。一次的擾亂，抵得二十年的教育，我深信這些話。”毛澤東緊接著說：“我的意見與何君大體相似。社會政策，是補苴罅漏的政策，不成辦法。社會民主主義，借議會為改造工具，但事實上議會的立法總是保護有產階級的。無政府主義否認權力，這種主義，恐怕永世都做不到。溫和方法的共產主義，如羅素所主張極端的自由，放任資本家，亦是永世做不到的。激烈方法的共產主義，即所謂勞農主義，用階級專政的方法，是可以預計效果的。故最宜採用。”表決結果，毛澤東等十二人主張布爾什維克主義，兩人主張社會民主主義，一人主張溫和方法的共產主義，三人棄權。
1月3日，討論第三個問題，即眼前如何著手。大家提出研究、宣傳、聯絡、經費、基
本事業（辦學校、書社、印刷局等）和建立組織等六項。熊瑾玎等談到“有組黨之必要”，全體同意把“組織社會主義青年團”作為“著手方法”之一。
在討論“會員個人生活方法”時，毛澤東表示：“我可願做的工作：一教書，一新聞記者，將來多半要賴這兩項工作的月薪來生活。……至於消費，贊成簡單，反對奢泰”。能留作會議紀念的，是毛澤東整理的新年大會全部記錄。不久，他又把這份記錄鉛印出來，作為《新民學會會務報告》第二號，分寄給長沙及省外、國外的會員。當時在《湖南通俗報》做主編的謝覺哉，在元旦這天剛被毛澤東、何叔衡、周世釗介紹加入新民學會，他參加了後兩天的討論，在1月3日的日記中寫道：“連日新民學會開會，關於主義爭辯甚厲。……同一學會，則以奉同一主義為宜”。
巴黎和長沙的兩次大會，說明新民學會已成為奉馬克思主義為主要信仰的革命團體。學會七十四個成員，早期先後加入共產黨的約三十一人，毛澤東、蔡和森、向警予、易禮容、李維漢、羅章龍、郭亮、夏曦等都擔任過黨的重要領導職務。其他有三十多人長期從事教育
和科學事業，並同情革命。只有熊夢飛等二人後來成為反共分子。
和新民學會多數會員分道揚鑣的，還有主張溫和改良的蕭子升。毛澤東1910年在湘鄉東山小學堂讀書時，就和他認識了。在湖南一師又是同學，蕭早毛澤東三年畢業，兩人曾一同“遊學”，相交甚深。蕭子升很有活動能力，書法很好，但有公子氣。他從法國回來後，同毛澤東爭論了好幾個晚上，誰也沒有說服誰。大革命時期，他曾任國民黨北平市黨務
指導委員。國共分裂後，當過故宮博物館監守，國民政府農礦部政務次長。後來長期旅居海外。晚年曾回憶說：“1920年，新民學會出現了分裂，在毛澤東領導下，那些熱中共產主義的人，形成了一個單獨的秘密組織。
這個“秘密組織”，就是長沙共產主義小組。在新年大會前後，毛澤東沒有把籌建共產主義小組的事情在新民學會公開。
1920年8月，陳獨秀等在上海成立了共產黨發起組，“預備在一年之中，于北平、
漢口、長沙、廣州等地，先成立預備性質的組織。”看來，長沙一開始就列入了陳獨秀的建黨計劃。張國燾在《我的回憶》中說：“陳先生與在湖南長沙主辦《湘江評論》的毛澤東 等早有通信聯絡，他很賞識毛澤東的才幹，準備去信說明原委，請他發動湖南的中共小組”。
11月間，毛澤東便收到了陳獨秀、李達的來信，接受正式委託。他們還將上海成立共
產主義小組、機器工會，以及《中國共產黨的宣言》起草等情況，隨時告知毛澤東，還寄來了《共產黨》月刊和社會主義青年團章程等。11月左右，毛澤東曾邀請陳獨秀來長沙，內容之一就是參加湖南社會主義青年團的成立會。因陳乘海輪赴廣東，就任孫中山軍政府的廣東全省教育委員會委員長，未能到長沙來。經過慎重物色，毛澤東和何叔衡、彭璜等六人在建黨文件上簽了名，創建長沙共產主義小組。時間大約在1920年11月。不久，毛澤東
寫信告訴蔡和森這位建黨熱情最高的朋友：“黨一層，陳仲甫先生等已在進行組織”。
在籌組共產主義小組的同時，毛澤東還進行著湖南社會主義青年團的組建工作。1920年10月，他同時收到北京、上海寄來的社會主義青年團的章程。便在第一師範、商業專門學校、第一中學的在校學生中物色對象，建立團組織。第一師範學生張文亮，就是毛澤東物色的建團工作骨幹。他在1920年底的日記中多次寫道：11月19日，“接澤東一信，送來青年團章程十份，宗旨在研究並實行社會改造。約我星期日上午去會他，並托我代覓同志。”
11月21日，“會見毛，雲不日將赴醴陵考察教育，並囑青年團此時宜注重找真同志；只宜從緩，不可急進。”12月2日，“澤東來此。他說，青年團等仲甫來再開成立會。可分為兩步進行：一，研究；二，實行。並囑咐多找真同志。”
12月15日，“接澤東復信，‘師範素無校風，你應努力團結一些同志作中堅分子，造成一種很好的校風’；‘青年團的問題你可努力在校發展團員，在本學期開一次會’”。12月16日，“澤東來此。青年團將於下周開成立會。”
12月27日，“澤東送來《共產黨》九本。”
日記幾次出現“找真同志”的字眼。可以看出毛澤東積極慎重、注意品質的建團方針。
北京、上海一些地方在建團時，由於缺乏經驗，忽視品質，成員複雜，以至不得不在1921年5月宣佈解散。湖南的團組織避免了這段彎路。它在1921年1月13日，即新民學會新年大會結束後十天正式成立，毛澤東任書記。成立時有團員十六人，到七月份發展到三十九人。其中有毛澤東的小弟弟毛澤覃。
毛澤東對個人的思想修養和改造一直十分認真地對待，在1921年1月28日給彭璜的信中對自己性格中的長處和弱點作了坦率的剖析：“天下惟至柔者至剛，久知此理，而自己沒有這等本領，故明知故犯，不惜反其道而行之，思之情栗！略可自慰者，立志真實
（有此志而已），自己說的話自己負責，自己做的事自己負責，不願犧牲真我，不願自己以自己做傀儡。待朋友：做事以事論，私交以私交論，做事論理論法，私交論情。”青年毛澤東的這種性格，在他以後的日子裏仍多少可以看得出來。
長沙共產主義小組成立後，採納蔡和森此前“事須秘密”，“潛在運動”的建議，常以群眾團體和文化書社、俄羅斯研究會名義，從事馬克思主義宣傳活動。毛澤東還時常向長沙《大公報》推薦馬克思主義文稿。該報主筆龍兼公是他的朋友。毛澤東還通過第一師範工人夜校，在工人中展開工作。1920年5月1日，長沙工人和學生數百人冒雨舉行了慶祝國際勞動節遊行。據李達回憶：在黨的第一次代表大會期間，代表們在住所交換各地工作經驗，“北京小組在長辛店做了一些工人運動，武漢方面，京漢鐵路工人運動及其他各工廠的工人運動也是剛剛開始。長沙小組，宣傳與工運都有了初步的成績。看當時各地小組的情形，長沙的組織是比較統一而整齊的。”毛澤東是1921年6月接到赴上海參加中國共產黨第一次代表大會通知的。6月29日下午六點，他和何叔衡一道在長沙小西門碼頭，乘著暮色，登上開往上海的小火輪。旅費由新民學會會員熊瑾玎協助籌集。他們走得很突然，也沒有讓親友送行。當時和何叔衡同在《湖南通俗報》工作的謝覺哉在日記裏寫道：
“午後六時叔衡往上海，借行者潤之，赴全國○○○○○之招。”這五個圓圈，謝覺哉後來解釋說是“共產主義者”，當時他知道這是件大事，怕洩露，只能以圈代意。
這確是中國歷史上一件大事。參加這次會議的有國內外七個共產主義小組派出的十二位代表。他們是：李達、李漢俊（上海）、張國燾、劉仁靜（北京）、毛澤東、何叔衡（長
沙）、董必武、陳潭秋（武漢）、王盡美、鄧恩銘（濟南）、陳公博（廣州）、周佛海（日
本）。會議原定由陳獨秀主持，但他因廣州公務繁忙不能抽身，特指派包惠僧與會。與會的
還有共產國際代表馬林、尼科爾斯基。
這是一次年輕人的會議。最年長的何叔衡不過四十五歲，最年輕的劉仁靜只有十九歲。
十五位與會者的平均年齡二十八歲，正巧是毛澤東的年齡。以後改變整個中國面貌的中國共產黨，最初就是由這樣一些年輕人成立起來的。他們或西裝革履，或身著長袍，是一色的知識分子。毛澤東在當時並不特別引人注目。
代表們以“北大暑期旅行團”的名義住在上海法租界的博文女校，會址設在不遠處李漢俊的哥哥、同盟會元老李書城家裏，門牌是貝勒路樹德里三號。7月23日正式開會，最後一天（31日）改在浙江嘉興南湖的一條遊船上進行。大家推舉張國燾主持會議，毛澤東和周佛海做記錄。會議正式確定黨的名稱為中國共產黨，並通過了黨綱，選舉陳獨秀、張國燾、李達組成中央局，陳獨秀為書記。關於黨成立後的中心任務，會議確定要組織工會，領導工人運動。
毛澤東除擔任記錄外，只作過一次發言，介紹長沙共產主義小組的情況。的確，毛澤東有著許多實際活動經驗，但他不像在座的李漢俊、劉仁靜、李達等精通外文，飽讀馬克思著作。共產黨的第一次會議上，不少人常常引經據典，涉及許多理論問題。毛澤東給與會者留下的印像是老成持重，沉默寡言，“很少發言，但他十分注意聽取別人的發言”。他很注意思考和消化其他人的意見，常在住的屋子裏“走走想想，搔首尋思”，乃至“同志們經過窗前向他打交道的時候，他都不曾看到，有些同志不能體諒，反而說他是個‘書獃子’‘神經質’”。
8月中旬，毛澤東回到長沙。因身體不舒服，便住在船山學社，以養病為主。他抓緊時間讀了些書，特別“把英文作為主課，每天多少必讀幾句，誠已曉得非讀不可了”。他的心情是愉快的。要做的事情很多，怎樣開展工作？黨的“一大”會議並沒有提供具體的辦法。各地黨組織的工作，一般從兩方面著手：一、利用職業關係進行宣傳和發展黨員；二、想法接近工人，組織工人運動。毛澤東也是這樣開始他建黨初期的活動的。
回湘不久，他被聘為湖南第一師範的國文教員，隨即辭掉一師附小主事職務，推薦何叔衡接任。他們覺得黨需要有一個加強理論學習和宣傳的公開場所，便利用船山學社的社址和經費，創辦了一所湖南自修大學。
創辦自修大學是毛澤東的夙願。早在一年多以前他就設想過。毛澤東先後起草了自修大學的《組織大綱》和《創立宣言》。裏面說“自修大學為一種平民主義的大學”，採取自學為主的方法，研究各種學術，並注意勞動，“求知識與勞力兩階級之接近”，是“取古代書院的形式，納入現代學校的內容，而為適合人性便利研究的一種特別組織”。學校發出的
《入學須知》中申明：“我們的目的在改造現社會。我們的求學是求實現這個目的的學問”。九月開學時，入校者只有一人，即後來著名的共產黨員夏明翰。到1923年11月，省長趙恒惕以“所倡學說不正，有害治安”的罪名封閉了湖南自修大學。這時，自修大學及附設補習學校已經培養了來自湖南三十四個縣和外省四個縣的二百多名青年。
在創辦湖南自修大學的同時，毛澤東著手組建湖南地方黨組織。10月10日，湖南省的共產黨支部成立，毛澤東任書記，成員有何叔衡、易禮容等。
支部租了小吳門外清水塘二十二號一處平房，作為秘密活動機關。清水塘在城郊，地方比較偏僻，所住多為菜農，菜畦裏有兩口水塘，上塘水濁，下塘水清，由此得名。門前有一條路直通小吳門，人來人往不大引人注意。毛澤東和楊開慧從1921年10月搬到清水塘，
一直住到1923年4月離開長沙。
湖南黨支部成立後，毛澤東著手在工人和學生中發展黨員，建立黨的基層組織。為了接近工人，他脫下長衫，換上粗布短褂，赤腳穿了草鞋，到工人聚集的地方去，同他們做朋友。先後在第一紗廠、電燈公司、造幣廠、黑冶煉廠，以及泥木、縫紉、印刷等行業中吸收
一些先進分子入黨。在學生中，首先是在自修大學、第一師範、商業專門學校、第一中學、甲種工業學校等基礎較好的學校發展黨員，有的學校還建立了支部。毛澤東還兩次到衡陽省立第三師範，建立黨支部。兩次到安源煤礦了解情況，並於1922年2月成立了中共安源支部，由李立三任書記，是湖南黨組織領導的最早的產業工人黨支部。夏曦、郭亮、陳昌、
夏明翰、蔣先雲、毛澤民、黃靜源、楊開慧等，都是在這個時期入黨的。到1922年5月，湖南（包括江西萍鄉安源）已有中共黨員三十人。毛澤東和何叔衡在中共湖南支部的基礎上建立了中共湘區委員會，毛澤東任書記。委員有何叔衡、易禮容、李立三等，後來增加郭亮。區委機關仍設在清水塘二十二號。楊開慧實際上擔任區委的機要和交通聯絡工作。
這個期間，毛澤東還以中共湘區委員會書記身分兼任社會主義青年團長沙執行委員會書記，領導湘區團組織建設工作。1922年6月7日至15日，他連續三次給當時在團中央
機關工作的張秋人寫信，報告和聯繫團務。6月17日，毛澤東主持召開長沙地方團員大會，在團執行委員會下面，特設立了學生運動、勞工運動、社會教育運動、婦女運動、政治宣傳等七個委員會。
儘管毛澤東在一師時辦過工人夜校，但從事工人運動對他仍是件缺乏經驗的陌生事情。
他辦事歷來不尚空談，而是腳踏實地，從當地的實際情況出發，把工作有條不紊地開展起來。
在湖南從事工運，首先遇到的問題，是如何爭取湖南勞工會。這是個在湖南工人中較有基礎而又受無政府工團主義影響的工人團體。它只作經濟鬥爭，組織原則是“剷除領袖的合議制”，絕對打破領袖觀念和男女界限，1920年11月20日在長沙成立。主要創始人是黃愛和龐人銓，會員約七千人。
勞工會擁有不少群眾，黃、龐二人在工人中也有相當威信。要把他們爭取過來，不是一件容易的事情。毛澤東首先仔細了解和分析了勞工會的情況，從中看出一些有利因素。如：黃愛、龐人銓都是五四運動、驅張運動中的激進分子，為人正直，純潔；黃愛還先後受過李大釗、陳獨秀的影響，是在徵得陳獨秀的支援後由滬返湘組織勞工會的。勞工會領導第一紗廠工人反對省政府把紗廠租給華實公司的鬥爭遭到失敗，正需要人幫助指導。於是，毛澤東從幫助黃愛、龐人銓入手，指定專人同黃、龐聯繫，還多次約他們到清水塘住處懇切交談。
1921年11月21日，湖南勞工會成立一週年。毛澤東同黃、龐商議改組勞工會，並在《勞工週刊》上發表《所希望于勞工會》一文，對改組勞工會提出三點建議：一是勞工會的目的不僅在從事經濟鬥爭，“尤在養成階級的自覺”，“謀全階級的根本利益”。
二是舊的行會式組織方式要不得，要有民主產生的人員精幹的辦事機構。三是工人應該自己養活工會，要準備罷工基金和選舉基金。
毛澤東的建議，得到黃、龐的贊同和採納，他們隨即對勞工會進行改組，把原來各工團的合議制，改變為書記制，將過去的八個部集中為書記、教育、組織三個部，黃愛還邀請毛澤東助理會務。他們接受毛澤東“小組織大聯合”的主張，先後成立了土木、機械、印刷等十多個工會。勞工會從此進入了新的發展時期。
12月中旬，共產國際代表馬林由張太雷陪同到桂林和孫中山會商。途經長沙曾作停留。毛澤東在文化書社接待了他，介紹黃愛、龐人銓和馬林見面，請他“花了一個晚上給他們講階級鬥爭、俄國革命”的情況。馬林在隨後給共產國際的報告中，曾這樣談到沿途的觀感：“這次南方旅行我覺得是我在中國逗留期間最重要的時期。……在若干省城裏我發現，中國青年對社會主義問題十分感興趣。我在長沙、桂林、廣州和海豐都參加了青年的集會。那裏有青年學生的各種地區性俱樂部，研究關於無政府主義和社會主義理論。這些青年組織總的說來實際上並沒有對工人運動的發展作出什麼貢獻。只有長沙的青年組織舉行了反對華盛頓會議的示威遊行並建立了一個紡織工人聯合會，這個工會組織于1921年12月底舉行了罷工”。
馬林走後，毛澤東請易禮容轉告黃愛、龐人銓，邀他們到清水塘談話。事後，毛澤東對易禮容說：“談得很好，他們的見解看法同我們是一樣的，願意同我們一起幹”。
12月25日，根據中共中央局指示，毛澤東通過湖南勞工會、省學聯，發動長沙一萬多工人、市民和學生，舉行示威，反對美、英、日、法等國在華盛頓召開“共同支配中國”的所謂太平洋會議。黃、龐分任大會主席和遊行總指揮。當時的記者報道說：“勞工會的‘老虎的和平’的傳單，從經濟的立場，揭穿太平洋的內壁，鼓吹階級鬥爭，鼓吹勞動者武裝，鼓吹全國、全世界的勞動者的大團結，色彩是很鮮明的。”這是改組後的勞工會組織
的第一次大規模活動，在全國影響很大。黃愛、龐人銓也在鬥爭中洗刷了無政府工團主義的影響，加入了中國社會主義青年團。
1922年1月16日，黃愛、龐人銓因組織長沙紡織工人罷工，遭軍閥趙恒惕逮捕，次日晨被綁赴瀏陽門外秘密殺害。犧牲前，黃愛被砍三刀後仍用力高喊：“大犧牲，大成功”。
黃、龐遇難後，毛澤東立即聯合長沙各界在船山學社兩次召開追悼大會，發行紀念特刊。為衝破趙恒惕對輿論的封鎖，毛澤東把李立三從安源調回，指示他去常德動員黃愛六十歲的父親同去上海，向各界控訴趙的罪行。隨後，毛澤東也借機赴上海，組織反趙運動，出席上海追悼黃、龐大會。一時間，全國各地掀起了追悼黃、龐，抗議趙恒惕摧殘工運罪行的浪潮。陳獨秀在給共產國際寫的報告中特別說道：“因反對太平洋會議，鼓吹承認蘇維埃俄羅斯的示威遊行及參加紗廠罷工，青年團團員黃愛、龐人銓二人被督軍所殺。”黃愛五四時期曾在天津參加覺悟社，和周恩來交情甚深。周在德國得知黃、龐被殺，悲憤地寫下《生別死離》一詩，表示決心要用鮮血來澆灌“共產花開”，讓“赤色的旗兒飛揚”！
通過改組和指導湖南勞工會的活動，毛澤東初步獲得領導工人運動的經驗。他深知依靠和培養骨幹、建立強有力的工會組織的重要性。於是指派黨內幹部，先後組建了粵漢鐵路工人俱樂部、安源路礦工人俱樂部。工人俱樂部這個名稱，是根據毛澤東的意見定下來的。除路礦等方面的一部分產業工人外，湖南省會長沙主要是手工業工人聚集的城市，行業很多，工人多達十萬人。毛澤東領導湖南黨組織先後組建了長沙泥木工會、長沙人力車工會、長沙筆業工會、長沙理髮工會、長沙縫紉工會、長沙鉛印活版工會等。各工會和俱樂部的秘書都
由共產黨員擔任，毛澤東還親自兼任長沙鉛印活版工會的秘書。從1922年下半年到1923年初，先後領導發動了安源路礦、粵漢鐵路、水口山鉛鋅礦和長沙泥木工人等一系列的大罷工，掀起了湖南工人運動的高潮。鬥爭高潮是從安源工人大罷工開始的。
江西萍鄉的安源煤礦和湖南株洲到萍鄉的株萍鐵路，合稱安源路礦，共有工人一萬七千
人。由於株洲同長沙已有鐵路相通，它同長沙的聯繫比同江西省會南昌要方便得多，所以由湖南黨組織領導，是湖南黨組織領導範圍內最大的工礦企業。早在1920年11月，湖南自治運動失敗後，毛澤東到萍鄉休息，到過安源考察，注意到這裡的工人所受的殘酷剝削。他們每天勞動長達十二個小時，工資低微。礦井又沒有安全設備，不斷出現傷亡事故。
1921年冬，安源路礦一些工人寫信給中國勞動組合書記部，請求派人到安源幫助並指導一切。書記部派毛澤東前往。他兩次到安源，後一次還帶了李立三等一同前往。下到又黑又臟的煤井，同工人交朋友，了解他們的疾苦。他告訴工人們應該團結起來爭取自己的利益，還打了個比方，說：路上有點小石子，大老闆抬腳隨便一踢，就踢開了，要是把許多小石子摻上沙子、石灰合成團，大老闆搬也搬不動。回到長沙後，毛澤東決定把這裡作為發展工人運動的基本立足點。年底，派李立三到安源開闢工作，以後又陸續派劉少奇、蔣先雲、黃靜源、毛澤民等到安源工作。
毛澤東很強調爭取以合法形式開展鬥爭，先把腳跟站穩，逐步開展工作。他告訴李立三要利用當時社會上時興的平民教育運動，開辦工人補習學校，發現和培養骨幹。李立三到安源，用的就是辦平民教育的名義。他通過關係打聽到萍鄉縣知事是舉人出身，喜歡古文駢體，反對白話文，就用“四六體”寫了一篇呈文請求立案，果然很快得到批准。這個縣知事
還把呈文加上頭尾，作為佈告張貼。1922年1月，安源建立了第一所工人補習學校。在此基礎上，成立了安源路礦工人俱樂部，李立三任主任，朱少連任副主任，取得了合法地
位。1922年“五一”勞動節這天，安源工人舉行了聲勢較大的示威活動。
5月中旬，毛澤東第四次來到安源，召開中共安源路礦支部會議，聽取工作彙報。當聽說“五一”遊行喊的口號中有“中國共產黨萬歲”時，他告誡大家，一定要穩當，一下把共
產黨公開出去，要是反動派向你們要共產黨怎麼辦？有的人就會害怕。在這樣複雜的環境中，要講究鬥爭策略，不然就要吃虧。現在要緊的是把工人組織起來。
此後，工人俱樂部注意鬥爭策略，採取創辦“消費合作社”的方式，把俱樂部活動同工人的切身利益聯繫起來，使加入俱樂部的工友增加了許多。9月初，毛澤東第五次來安源，和蔣先雲、朱少連等分析安源鬥爭形勢，一致認為罷工時機已經成熟。接著又召開黨支部會議，研究罷工方案。毛澤東提出了“哀兵必勝”的策略，以爭取社會輿論的同情，孤立分化路礦當局。9月14日，安源路礦工人舉行大罷工，李立三任總指揮，劉少奇為工人總代
表。罷工宣言提出十七項政治和經濟要求。根據毛澤東的意見，提出了“從前是牛馬，現在要做人”的口號。經過五天的激烈鬥爭，工人俱樂部“未傷一人，未敗一事，而得到安全勝
利”。這年冬天，毛澤東第六次來安源，召開工人代表會議，在會上作了全國工運情況的
報告。臨行前，毛澤東指示安源黨組織，趁罷工勝利，發展一批優秀工人入黨。安源黨團組
織迅速發展，到1923年就發展了十三個黨支部和二十六個團支部，還建立了安源黨的地方委員會。
1923年4月，毛澤東第七次到安源。這時，京漢鐵路工人大罷工受到直系軍閥吳佩孚殘酷鎮壓，中國工人運動轉入低潮。安源路礦當局也揚言要取締工人俱樂部。來安源前，毛澤東就召集安源黨組織負責人到長沙開會研究對策。他指示要暫避鋒芒，取穩重步驟，不輕易舉行罷工，但要擺出彎弓待發之勢，做好罷工的充分準備。安源的同志根據毛澤東的意見，回來後一方面找礦局談判，嚴詞指明當局有請軍隊解散工人俱樂部的陰謀，如果這樣做，勢必引起工人再度罷工，整個礦區將遭受破壞。同時在工人中緊急動員，號召大家做好充分準備。這就使礦局陷於被動，終於不敢動作。
1922年10月，緊接安源罷工勝利之後，毛澤東又發動和領導了長沙六千多泥木工人的罷工鬥爭。
當時，官府搞土木工程的“義務工差”很多，工價又低，這是泥木工人生活貧困的直接原因。工人罷工的基本目的是爭取營業自由權，並要求長沙縣知事把工價調到三角四分。10月6日，罷工開始後，毛澤東奔走呼號，使全國一些地方的工會發來聲援電，長沙《大公報》幾乎每天都報道罷工消息。但長沙縣公署拒絕接受工人提出的條件。工人們決定請願，縣公署又張貼佈告，禁止請願，否則依法懲辦，還說工人中有“暴徒”。一些工人害怕再度發生黃、龐事件，找毛澤東商量。毛澤東對他們分析說，現在的形勢與黃、龐領導罷工時大
不相同了。一方面，工人有組織，社會各界同情我們；另一方面，此事和趙恒惕直接關係不大，沒有趙的眼色，長沙縣知事周瀛幹不敢殺人。
10月23日，數千泥木行業工人開進了縣公署圍墻。毛澤東穿著一件對襟衫在隊伍中間指揮。他手上帶著一個口哨，吹一聲口哨，工人喊一句口號，連吹連喊，工人的情緒越發高漲。周瀛幹始終不敢出來。最後省政務廳長吳景鴻只好出面，答應次日上午召集公團會議，請泥木工人派代表出席協商。10月24日，毛澤東親自擔任泥木工人首席代表，率領幾名工人代表到省政務廳同吳景鴻談判三小時，迫使吳答應由泥木工人行具一個呈文，說明要求增加工資和營業自由，交省政府趙恒惕批准。毛澤東當場將吳和工人代表的談話記錄下來，並起草呈文。第二天，《呈省長文》在長沙《大公報》發表。毛澤東在“呈文”裏採取以彼之矛、攻彼之盾和分化打擊的策略，特別指出：營業自由，載在憲法，工價之爭，官府不必過問。泥木工人以三角四分工價請求開工，“獨長沙縣知事堅持不決，實屬違反省憲，
阻抑工情。既蒙省長維持，復承政務廳吳廳長於今日工等代表晉見之時，代表省長表示允照工等主張辦理”，請省長明白批示，以安人心云云。趙恒惕不得不照此批准。至此，泥木工人經過二十天罷工鬥爭，取得完全勝利。
為了便於統一領導和更大規模地開展湖南工人運動，毛澤東開始籌劃全省統一的工人組織。
1922年11月1日，粵漢鐵路總工會在長沙新河站開成立大會，大會由毛澤東主持，全省三十多個工會組織各派代表參加。與會代表一致贊成組建全省工團聯合會，隨即又
召開聯合會第一次代表會議，毛澤東被推為主席並代表中國勞動組合書記部湖南分部發表演說。會後，毛澤東參加起草了全省工團聯合會的章程。11月5日召開各工會第二次代表會議，毛澤東被選為湖南全省工團聯合會幹事局總幹事，郭亮為副總幹事。同時發佈宣言通告全國。這是當時中國共產黨領導的全國“兩大地方組合”之一，另一個是湖北省工團聯合會。勞動組合書記部這個名稱是搬用的外來名詞，很難被工人群眾所理解。在全省工團聯合會成立後，這個名稱便不再使用了。
湖南全省工團聯合會成立後做的一件大事，是同趙恒惕政府進行了三天說理請願鬥爭。
當局對日益高漲的工人運動，深感不安。他們製造謠言，說幹工運的是“過激派”，得了外面的錢，搞無政府主義，要推翻現在的省政府等。同時還放出將對工人採取嚴厲鎮壓手段的口風，併發生了長沙西區警察署突然摘下人力車工會會牌等挑釁事件。
針對這種情況，毛澤東和中共湘區委決定採取先發制人的辦法，利用趙的省憲法，展開說理鬥爭。12月11日，毛澤東以湖南全省工團聯合會總幹事的身分，率領所屬各工會代表郭亮、任樹德、羅學瓚等二十三人，會見長沙縣知事周瀛幹、省警察廳長石成金。12日，又會見省政務廳長吳景鴻。13日，直接會見趙恒惕本人。他們就請政府表示對工界的態度，關於結社、集會自由，表明工界本身的態度等十個問題展開談判。迫使趙恒惕等宣稱，政府對工人全採保護主義，並無壓迫之意，還承認省憲法第十二條規定的人民有自由結社、和平集會的權利，“不受何種特別法令的限制”，“完全有效”。毛澤東等還申明：工人所希望的是社會主義，因為它于工人有利，但目前尚難做到，故以民治主義為原則，絕不是官廳文告說的無政府主義。趙恒惕等對“不要政府”的無政府主義確是深惡痛絕，但對社會主義卻茫然無知，因而表示“均以工人採這種態度極為得當”。
工人的要求基本上得到解決，毛澤東等立刻以《各工團代表與趙省長、吳政務廳長、石警察廳長、周長沙縣知事交涉的實在情形》為題，披露說理鬥爭詳實情況，刊在1922年12月15日至17日的長沙《大公報》上。趙恒惕像吞下一顆酸澀的果子，很不是滋味。
事後他對左右說：湖南再來一個毛澤東，我就不能立足了。
的確，經過兩年工人運動的鍛鍊，毛澤東已經成長為一個老練的革命家。在鬥爭實踐中，他依靠組織和群眾，培養骨幹，注重策略，利用矛盾，爭取輿論，以合法鬥爭掩護和配合非法鬥爭，積累了豐富的實際工作經驗。後來毛澤東身上表現出來的出色的領袖才幹，這時已初見端倪。他領導的湖南工人運動，罷工十次，勝利及半勝利九次，失敗一次，“大引起社會之注目”。同時也獲得黨內的高度評價。陳獨秀在中共三大上總結二大以來中央和各地區工作時，曾這樣說：“就地區來說，我們可以說，上海的同志為黨做的工作太少了。
北京的同志由於不了解黨組織，造成了很多困難。湖北的同志沒有及時防止衝突，因而工人的力量未能增加。只有湖南的同志可以說工作得很好。”自1917年四月陳獨秀主編的
《新青年》上刊發毛澤東的《體育之研究》起，六年過去了。從五四、建黨到工人運動，陳獨秀越來越賞識毛澤東的才幹。1923年1月他著手籌備黨的三大，便決定調毛澤東到中共中央工作，派李維漢回湖南接替中共湘區執行委員會書記一職。
1923年4月，毛澤東安排好湘區工作，離開清水塘，離開妻子楊開慧和剛剛半歲的兒子毛岸英，秘密地前往上海。這時，長沙街頭已貼出趙恒惕懸賞緝拿“過激派”毛澤東的佈告。臨行前，毛澤東強抑感情，作《賀新郎》相慰：
揮手從茲去。更那堪悽然相向，苦情重訴。眼角眉梢都似恨，熱淚欲零還住。知誤會前
番書語。過眼滔滔雲共霧，算人間知己吾與汝。人有病，天知否？
今朝霜重東門路，照橫塘半天殘月，悽清如許。汽笛一聲腸已斷，從此天涯孤旅。憑割斷愁絲恨縷。要似崑崙崩絕壁，又恰像颱風掃寰宇，重比翼，和雲翥。
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