上古傳為廩君國地，春秋為巴子國，戰國屬楚巫郡，秦屬黔中郡，漢屬南郡，三國屬吳。晉置沙渠縣，後周為施州清江郡，隋代義寧初改為施州清江縣。唐屬江南道，宋、元屬清江縣，元代始行土司制。明代設施州衛，清雍正七年改稱恩施縣。雍正十三年“改土歸流”廢忠孝安撫司設置施南府。民國初廢府存縣。

現存連珠塔、文昌祠、明清古城西門和南門、柳州城遺址和宋代碑刻。城郊保存有蠻王寨遺址，巴人的墓葬及古文化遺址，葉挺將軍囚居舊址，何功偉(鄂西特委負責人)和劉惠磬烈士墓。抗日戰爭時期湖北省政府駐此，尚存當年省政府舊址及陳誠公寓。